Mutazioni somatiche di BRCA1 e BRCA2 come potenziali marker predittivi di risposta ai PARPi di mantenimento in pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado

La perdita di funzionalità dei geni mutati BRCA1 e BRCA2 è l’elemento chiave che porta allo sviluppo del carcinoma mammario e ovarico ed è anche il razionale alla base della terapia con PARPi [inibitori dell’enzima Poli(ADP-Ribosio)Polimerasi]. Nel carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HG-SOC), il sottotipo più comune, le mutazioni germinali e somatiche di BRCA1/2 sono frequenti (17-25%); in particolare, le mutazioni somatiche costituiscono il 18- 30% di tutte le mutazioni di BRCA1/2.

Per comprendere meglio il ruolo delle mutazioni somatiche nella risposta ai PARPi, è stata effettuata un’analisi retrospettiva di uno studio di fase II in cui erano stati arruolati 265 pazienti con carcinoma ovarico sieroso alto grado. I geni BRCA1 e BRCA2 sono stati analizzati tramite next generation sequencing (NGS).

Lo studio si è posto i seguenti obiettivi:

• utilizzare la next-generation sequencing (NGS), metodica altamente sensibile, per determinare lo stato mutazionale di BRCA1/2 in campioni di tessuto tumorale prelevati da pazienti con carcinoma ovarico, arruolati in un trial randomizzato, controllato, di terapia di mantenimento con PARPi;
• confrontare questi risultati con lo stato mutazionale di BRCA1/2 già noto, ottenuto con il sequenziamento di Sanger su campioni di sangue;
• distinguere tra mutazioni germinali e somatiche e identificare le caratteristiche genetiche dei tumori con mutazione somatica di BRCA1/2;
• valutare la risposta ai PARPi rispetto a placebo dei tumori con mutazioni somatiche nei geni BRCA1/2.

Risultati:

Le mutazioni di BRCA1/2 germinali e/o somatiche sono state identificate nel 55% dei tumori (114/209), mostrandosi mutualmente esclusive.
Inoltre, la NGS ha identificato mutazioni somatiche non identificate con il test germinale nel 10% dei pazienti (20/209). Le mutazioni somatiche hanno avuto una frequenza di inattivazione biallelica >80% ed erano prevalentemente clonali, il che suggerisce che la perdita di funzionalità di BRCA1/2 avvenga fin dal primo sviluppo di queste tipologie di tumore.

Conclusioni:

I risultati degli outcome clinici dei pazienti con mutazioni somatiche di BRCA1/2 trattati con placebo o PARPi sono sovrapponibili a quelli con mutazioni germinali di BRCA1/2, pertanto i pazienti con mutazioni somatiche di BRCA1/2 possono beneficiare del trattamento con un PARPi.
I dati attuali supportano l’ipotesi secondo la quale la maggior parte delle mutazioni somatiche di BRCA1/2ha un fenotipo biologico simile ai carcinomi con mutazione germinale degli stessi geni.