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Carcinoma polmonare: i meccanismi di resistenza ai farmaci a bersaglio molecolare EGFR-TKI

Le mutazioni di EGFR sono importanti sia per il loro ruolo come biomarker, sia per il loro razionale nella terapia a bersaglio molecolare. I farmaci EGFR-TKI (inibitori della tirosin-chinasi) di prima generazione sono stati studiati per legarsi in modo reversibile ai siti di legame dell’ATP, mentre i famaci EGFR-TKI di seconda generazione sono inibitori irreversibili. Il trattamento dei pazienti con NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule) in stadio avanzato ha subito una rivoluzione con la scoperta e la successiva terapia bersaglio del pathway di EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico). Nonostante questo, molti pazienti con NSCLC ed EGFR mutato trattati con farmaci EGFR-TKI sviluppano resistenza nel giro di 9-14 mesi.
Il meccanismo principale di resistenza acquisita ai farmaci EGFR-TKIs è lo sviluppo di una sostituzione T790M, una mutazione secondaria del dominio chinasico di EGFR nell’esone 20, che si sviluppa in circa la metà dei casi.
Recentemente sono stati fatti grandi passi avanti per il trattamento dei pazienti con mutazione T970M dell’EGFR, grazie allo sviluppo di farmaci EGFR-TKI di terza generazione che bloccano in modo irreversibile l’attività dell’EGFR e il dominio T790M dell’EGFR

 

Quali sono i principali meccanismi di resistenza?

Circa nel 60-70% dei casi, i meccanismi di resistenza nei pazienti in progressione di malattia possono essere classificati in una delle seguenti categorie, sulla base dell’analisi tramite biopsia tumorale:

  • Insorgenza di mutazioni secondarie del gene EGFR
    • La mutazione secondaria più comune responsabile della resistenza acquisita avviene nell’esone 20 (T790M) e si verifica circa nel 50% dei casi. È interessante notare che i pazienti con mutazione T790M potrebbero avere una malattia più indolente e una prognosi migliore rispetto ai pazienti che non sono portatori della mutazione T790M.
  • Trasformazione fenotipica
    • Il prelievo bioptico ripetuto in pazienti con NSCLC con EGFR mutato ha mostrato, raramente ma in modo consistente, una trasformazione istologica del tumore da adenocarcinoma a carcinoma a piccole cellule (SCLC).
  • Attivazione di pathway alternativi
    • L’attivazione di pathway alternativi rappresenta la seconda causa più comune di resistenza acquisita ai farmaci EGFR-TKI. Tra questi si ricorda l’amplificazione dell’oncogene MET. Inoltre, i primi studi traslazionali hanno dimostrato che il recettore di EGFR mutato guida l’espressione del ligando di morte programmata (PD-L1) e che il blocco del recettore di morte programmata (PD-1) ha migliorato la sopravvivenza dei ratti con tumori con mutazioni di EGFR.

 

 

BIBLIOGRAFIA:

Morgillo F et al. Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs: lung cancer. ESMO Open. 2016;11;1(3):e000060. eCollection 2016

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